سواء أكان الأطفال يتعاملون مع أمراض المناعة الذاتية النادرة أو مرضى السرطان الذين يبحثون عن علاجات مناعية جديدة واعدة ، فإن المزيد من الناس يتعلمون عن شكل غالبًا ما يكون مميتًا من رد الفعل المفرط للجهاز المناعي يسمى "عاصفة السيتوكين".
الأطباء والعلماء الذين يعرفون عن عواصف السيتوكين لفترة طويلة يعرفون أيضًا أن العديد من العوامل يمكن أن تشارك في تحفيزها ، وقليل من العلاجات يمكن أن تبطئها. الآن ، أبلغ فريق من سينسيناتي للأطفال عن نجاح في مرحلة مبكرة في ترويض بعض عواصف السيتوكينات عن طريق تعطيل الإشارات المنبعثة من الخلايا التائية المنشطة في أجهزتنا المناعية.
نُشرت النتائج التفصيلية في 21 كانون الثاني (يناير) 2022 في مجلة Science Immunology. الدراسة ثلاثة مؤلفين رئيسيين: مارغريت مكدانيل ، أكانكشا جاين ، وأمانبريت سينغ تشاولا ، دكتوراه ، وجميعهم كانوا سابقًا مع سينسيناتي للأطفال. كان المؤلف المقابل الأول شاندراشيخار باساري ، DVM ، دكتوراه ، أستاذ ، قسم علم المناعة والمدير المشارك لمركز الالتهاب والتسامح في سينسيناتي للأطفال.
يقول باساري: "هذا الاكتشاف مهم لأننا أظهرنا ، في الفئران ، أن المسارات الالتهابية الجهازية المشاركة في هذا النوع من عاصفة السيتوكينات التي تحركها الخلايا التائية يمكن تخفيفها". "ستكون هناك حاجة إلى مزيد من العمل للتأكد من أن النهج الذي استخدمناه في الفئران يمكن أيضًا أن يكون آمنًا وفعالًا للبشر. ولكن الآن لدينا هدف واضح يجب متابعته ".
ما هي عاصفة السيتوكين؟
السيتوكينات عبارة عن بروتينات صغيرة تفرزها كل أنواع الخلايا تقريبًا. تؤدي العشرات من السيتوكينات المعروفة مجموعة من الوظائف الحيوية والطبيعية. في جهاز المناعة ، تساعد السيتوكينات في توجيه الخلايا التائية والخلايا المناعية الأخرى لمهاجمة وإزالة الفيروسات والبكتيريا الغازية وكذلك مكافحة السرطان.
لكن في بعض الأحيان ، تنتج "عاصفة" السيتوكين عن وجود عدد كبير جدًا من الخلايا التائية في المعركة. يمكن أن تكون النتيجة التهابًا زائدًا يمكن أن يسبب ضررًا شديدًا ومميتًا للأنسجة السليمة.
يلقي البحث الجديد الضوء على عملية التأشير على المستوى الجزيئي. أفاد الفريق بوجود مسارين مستقلين على الأقل يؤديان إلى حدوث التهاب في الجسم. في حين أن هناك مسارًا معروفًا وراسخًا للالتهاب للتفاعل مع الغزاة الخارجيين ، يصف هذا العمل مسارًا أقل فهمًا يقود نشاطًا مناعيًا "عقيمًا" أو غير مرتبط بالعدوى.
أخبار مأمولة لرعاية مرضى السرطان
من أكثر التطورات إثارة في رعاية مرضى السرطان في السنوات الأخيرة تطوير مثبطات نقاط التفتيش والعلاج بالخلايا التائية لمستقبل المستضد الخيمري (CAR-T). تساعد هذه الأشكال من العلاج الخلايا التائية على اكتشاف وتدمير الخلايا السرطانية التي كانت تتهرب سابقًا من دفاعات الجسم الطبيعية.
تمت الموافقة على العديد من الأدوية التي تعتمد على تقنية CAR-T لعلاج براءات الاختراع التي تكافح سرطان الغدد الليمفاوية B- الخلايا الكبيرة المنتشرة (DLBCL) ، وسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي ، وورم الغدد الليمفاوية في خلايا الغلاف ، والورم النخاعي المتعدد ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية (ALL). وفى الوقت نفسه. يساعد عدد من مثبطات نقاط التفتيش الأشخاص المصابين بسرطان الرئة وسرطان الثدي والعديد من الأورام الخبيثة الأخرى. تشمل هذه العلاجات أتزوليزوماب (تسينتريك) ، أفيلوماب (بافينسيو) ، سيميبليماب (ليبتايو) ، دوستارليماب (جمبرلي) ، دورفالوماب (إيمفينزي) ، إيبيليموماب (ييرفوي) ، نيفولوماب (أوبديفو) ، وبيمبروليزوماب.
ومع ذلك ، بالنسبة لبعض المرضى ، يمكن أن تسمح هذه العلاجات لأسراب من الخلايا التائية المارقة بمهاجمة الأنسجة السليمة وكذلك السرطان. في سلسلة من التجارب على الفئران والمختبرات ، أبلغ فريق البحث في سينسيناتي للأطفال عن تعقب مصدر الالتهاب الناتج عن سوء سلوك الخلايا التائية هذه ، كما يوضح طريقة للوقاية منه.
يقول باساري: "لقد حددنا عقدة إشارات حرجة تستخدمها خلايا الذاكرة التائية المستجيبة (TEM) لتعبئة برنامج واسع للالتهابات في الجهاز المناعي الفطري". "لقد وجدنا أنه يمكن إنقاذ سمية السيتوكين وعلم أمراض المناعة الذاتية تمامًا في نماذج متعددة من الالتهاب الناتج عن الخلايا التائية عن طريق تعطيل هذه الإشارات إما من خلال تحرير الجينات أو باستخدام مركبات جزيئية صغيرة."
بدون علاج ، مات 100 في المائة من الفئران التي تم تحريضها لتجربة عاصفة خلوية مثل تلك الناجمة عن العلاج CAR-T في غضون خمسة أيام. لكن 80 في المائة من الفئران التي عولجت بأجسام مضادة لمنع الإشارات المنبعثة من الخلايا التائية المنشطة نجت سبعة أيام على الأقل.
الاكتشاف لا ينطبق على COVID-19
عانى العديد من الأشخاص المصابين بعدوى شديدة من فيروس SARS-CoV-2 أيضًا من عواصف السيتوكين. ومع ذلك ، هناك اختلافات جوهرية بين الالتهاب الجهازي الناجم عن عدوى فيروسية وهذا الشكل "العقيم" من الالتهاب الجامح الناجم عن الخلايا التائية المنشطة.
يقول باساري: "لقد حددنا مجموعة من الجينات التي يتم تحفيزها بشكل فريد بواسطة الخلايا TEM التي لا تشارك في الاستجابة للعدوى الفيروسية أو البكتيرية". "هذا يدل على تطور متباين لهاتين الآليتين من التنشيط الفطري."
الخطوات التالية
من الناحية النظرية ، يمكن إعطاء علاج بالأجسام المضادة مشابه لتلك المستخدمة في دراسات الفئران لمرضى السرطان قبل أن يتلقوا العلاج CAR-T. ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد ما إذا كان مثل هذا النهج آمنًا بما يكفي للاختبار في التجارب السريرية البشرية.
بالإضافة إلى جعل شكل واعد من رعاية مرضى السرطان في متناول المزيد من الناس ، قد يكون التحكم في مسار الالتهاب العقيم هذا مفيدًا للأطفال الذين يولدون بواحد من ثلاثة أمراض مناعية ذاتية نادرة جدًا ، بما في ذلك متلازمة IPEX ، والتي تسببها طفرة في جين FOXP3 ؛ مرض حي ، الذي ينتج عن خلل في جين CTLA-4 ؛ ومرض LATIAE ، الناجم عن طفرات في جين LRBA.
ما الذي يجب استخلاصه من هذه المقالة:
- In a series of mouse and laboratory experiments, the research team at Cincinnati Children’s reports tracking down the source of inflammation resulting from this T cell misbehavior and demonstrates a way to prevent it.
- “We have identified a critical signaling node used by effector memory T cells (TEM) to mobilize a broad proinflammatory program in the innate immune system,”.
- “This discovery is important because we have shown, in mice, that the systemic inflammatory pathways involved in this type of T cell-driven cytokine storm can be mitigated,”.
