الخلايا الجذعية المتحولة تتحدى قواعد التطور

تخيل أنك تخبز كعكة ، لكن الملح نفد. حتى مع وجود المكون المفقود ، لا يزال الخليط يشبه خليط الكيك ، لذلك عليك وضعه في الفرن وعبر أصابعك ، متوقعًا أن ينتهي بك الأمر بشيء قريب جدًا من الكعكة العادية. بدلاً من ذلك ، تعود بعد ساعة للعثور على شريحة لحم مطبوخة بالكامل.

يبدو الأمر وكأنه مزحة عملية ، لكن هذا النوع من التحول الصادم هو ما حدث بالفعل لطبق من الخلايا الجذعية للفأر عندما أزال العلماء في معاهد جلادستون جينًا واحدًا فقط - الخلايا الجذعية التي كان من المقرر أن تصبح خلايا قلب تشبه فجأة الخلايا الأولية لخلايا الدماغ. تؤدي ملاحظة العلماء المصادفة إلى قلب ما اعتقدوا أنهم يعرفونه حول كيفية تحول الخلايا الجذعية إلى خلايا بالغة والحفاظ على هويتها أثناء نضجها.

يقول بينوا برونو ، دكتوراه ، مدير معهد جلادستون لأمراض القلب والأوعية الدموية وكبير مؤلفي الدراسة الجديدة المنشورة في طبيعة سجية.

لا رجوع للخلف

الخلايا الجذعية الجنينية هي خلايا متعددة القدرات - لديها القدرة على التمايز ، أو التحويل ، إلى كل نوع من الخلايا في جسم بالغ مكتمل التكوين. لكن الأمر يتطلب العديد من الخطوات لكي تؤدي الخلايا الجذعية إلى ظهور أنواع من الخلايا البالغة. في طريقها إلى أن تصبح خلايا قلب ، على سبيل المثال ، تتمايز الخلايا الجذعية الجنينية أولاً إلى الأديم المتوسط ​​، وهو أحد الأنسجة البدائية الثلاثة الموجودة في الأجنة الأولى. على طول المسار ، تتفرع خلايا الأديم المتوسط ​​لتكوين العظام والعضلات والأوعية الدموية وخلايا القلب النابض.

من المقبول عمومًا أنه بمجرد أن تبدأ الخلية في التمييز بين هذه المسارات ، لا يمكنها الدوران لاختيار مصير مختلف.

يقول برونو ، الذي يشغل أيضًا منصب كرسي William H. في أبحاث القلب والأوعية الدموية في جلادستون وأستاذ طب الأطفال في جامعة سان فرانسيسكو (UCSF). "إذا كانت الخلية في واد عميق ، فلا سبيل لها للقفز إلى واد مختلف تمامًا."

قبل عقد من الزمان ، اكتشف كبير الباحثين في جلادستون شينيا ياماناكا ، دكتوراه في الطب ، كيفية إعادة برمجة الخلايا البالغة المتمايزة بالكامل إلى خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات. في حين أن هذا لم يمنح الخلايا القدرة على القفز بين الوديان ، إلا أنه كان بمثابة مصعد تزلج إلى أعلى مشهد التمايز.

منذ ذلك الحين ، اكتشف باحثون آخرون أنه باستخدام الإشارات الكيميائية الصحيحة ، يمكن تحويل بعض الخلايا إلى أنواع وثيقة الصلة من خلال عملية تسمى "إعادة البرمجة المباشرة" - مثل اختصار عبر الغابة بين مسارات التزلج المجاورة. ولكن في أي من هذه الحالات ، لم تستطع الخلايا القفز تلقائيًا بين مسارات التمايز المختلفة بشكل كبير. على وجه الخصوص ، لا يمكن أن تصبح خلايا الأديم المتوسط ​​سلائف لأنواع بعيدة مثل خلايا الدماغ أو خلايا الأمعاء.

ومع ذلك ، في الدراسة الجديدة ، أظهر برونو وزملاؤه ، لدهشتهم ، أن سلائف خلايا القلب يمكن بالفعل أن تتحول مباشرة إلى سلائف خلايا الدماغ - إذا كان بروتين يسمى براهما مفقودًا.

ملاحظة مفاجئة

كان الباحثون يدرسون دور بروتين براهما في تمايز خلايا القلب ، لأنهم اكتشفوا في عام 2019 أنه يعمل مع جزيئات أخرى مرتبطة بتكوين القلب.

في طبق من الخلايا الجذعية الجنينية للفأر ، استخدموا أساليب تحرير الجينوم CRISPR لإيقاف الجين Brm (الذي ينتج بروتين Brahma). وقد لاحظوا أن الخلايا لم تعد تتمايز في سلائف خلايا القلب الطبيعية.

"بعد 10 أيام من التمايز ، تنبض الخلايا الطبيعية بشكل إيقاعي ؛ من الواضح أنها خلايا قلبية ، "هكذا قال الدكتور سويتانسو هوتا ، المؤلف الأول للدراسة وعالم فريق العمل في مختبر برونو. “ولكن بدون براهما ، كان هناك فقط كتلة من الخلايا الخاملة. ممنوع الضرب على الإطلاق ".

بعد إجراء مزيد من التحليل ، أدرك فريق برونو أن سبب عدم خفقان الخلايا يرجع إلى أن إزالة براهما لم يوقف الجينات المطلوبة لخلايا القلب فحسب ، بل أدى أيضًا إلى تنشيط الجينات اللازمة في خلايا الدماغ. أصبحت الخلايا الأولية للقلب الآن خلايا طليعية للدماغ.

ثم تابع الباحثون كل خطوة من خطوات التمايز ، واكتشفوا بشكل غير متوقع أن هذه الخلايا لم تعود أبدًا إلى حالة تعدد القدرات. وبدلاً من ذلك ، قفزت الخلايا بين مسارات الخلايا الجذعية قفزة أكبر بكثير مما لوحظ من قبل.

يقول برونو: "ما رأيناه هو أن خلية في أحد الأودية في وادي وادينجتون ، في ظل الظروف المناسبة ، يمكنها القفز إلى وادي مختلف دون الرجوع إلى القمة أولاً".

دروس للمرض

في حين أن بيئة الخلايا في طبق المختبر وفي الجنين بأكمله مختلفة تمامًا ، فإن ملاحظات الباحثين تحتوي على دروس حول صحة الخلايا والمرض. ارتبطت الطفرات في الجين Brm بأمراض القلب الخلقية والمتلازمات التي تنطوي على وظائف المخ. ويشارك الجين أيضًا في العديد من أنواع السرطان.

"إذا كانت إزالة براهما يمكن أن تحول خلايا الأديم المتوسط ​​(مثل سلائف خلايا القلب) إلى خلايا الأديم الظاهر (مثل سلائف خلايا الدماغ) في الطبق ، فربما تكون الطفرات في الجين Brm هي التي تمنح بعض الخلايا السرطانية القدرة على تغيير برنامجها الجيني بشكل كبير ،" يقول برونو.

ويضيف أن النتائج مهمة أيضًا على مستوى البحث الأساسي ، حيث يمكنها إلقاء الضوء على كيفية تغيير الخلايا لطابعها في ظروف المرض ، مثل قصور القلب ، ولتطوير علاجات تجديدية ، عن طريق تحفيز خلايا قلب جديدة على سبيل المثال.

يقول برونو: "تخبرنا دراستنا أيضًا أن مسارات التمايز أكثر تعقيدًا وهشاشة مما كنا نظن". "يمكن أن تساعدنا معرفة أفضل لمسارات التمايز أيضًا في فهم عيوب القلب الخلقية - وغيرها - التي تنشأ جزئيًا من خلال التمايز المعيب."