أبحاث السرطان و COVID: دور السيتوكينات

شارك في استضافتها الدكتور وين تشانغ تشانغ ، رئيس مجلس إدارة جامعة تايبيه الطبية ، والدكتور يون ين ، أستاذ كرسي في جامعة تايبيه الطبية ، تضمنت هذه الجلسة الخاصة محاضرات ألقاها ثلاثة فائزين بجائزة تانغ لعام 2020 في علوم الصيدلة الحيوية يا د. يقدم تشارلز ديناريلو ومارك فيلدمان وتاداميتسو كيشيموتو معلومات قيمة عن الدور الذي تلعبه السيتوكينات في الالتهاب ومرض COVID-19 بالإضافة إلى العلاجات الممكنة.

بدأت المحاضرة الأولى للدكتور ديناريلو بعنوان "إنترلوكين 1: الوسيط الرئيسي للالتهاب الجهازي والمحلي" بتنقيته من بريوجين الكريات البيض من خلايا الدم البيضاء البشرية في عام 1971. واستغرق الأمر بعد ذلك ست سنوات لتحديد نوعين من الحمى- إنتاج الجزيئات ، التي سميت فيما بعد بـ IL-1α و IL-1β. في عام 1977 ، نُشرت نتائج البحث في Proceedings of the National Academy of Sciences ، وبالنسبة للدكتور Dinarello ، "كانت هذه خطوة مهمة في تاريخ بيولوجيا السيتوكين" ، لأن العديد من الأشخاص في مجال علوم الحياة تم تشجيعهم على دراسة تأثير جهاز المناعة على فسيولوجيا الإنسان. نتيجة لذلك ، توسعت بيولوجيا السيتوكين بسرعة. كما تحدث عن كيف أنه بعد التجارب المبكرة على البشر ، "تغير تاريخ السيتوكينات المستخدمة كعلاج بشكل كبير" ، وتحول التركيز إلى "تثبيط السيتوكينات ، مثل IL-1 ، مثل TNF ، مثل IL- 6. " لمساعدة الجمهور على فهم الشبكة المعقدة المكونة من الجزيئات المسببة للالتهابات لعائلة IL-1 ، أوضح الدكتور ديناريلو نقل الإشارة لأفراد عائلة IL-1 وخصائصهم المؤيدة والمضادة للالتهابات وأعراض الأمراض الالتهابية المختلفة ، وذلك لتسهيل الطريق أمام الجمهور للحصول على فهم مناسب للنصف الثاني من المحاضرة التي ركزت على "التطبيق الإكلينيكي لـ Il-1 blockade". إن فرط إنتاج IL-1 ، كما لاحظ الدكتور ديناريلو ، هو سبب شائع للعديد من الأمراض. من ناحية أخرى ، يمكن لـ IL-1Ra أن يمنع Il-1αandβ ، ويمنع إشارات IL-1R. تم إنتاج Anakinra ، وهو IL-1Ra بشري مؤتلف. يتم استخدامه لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ويمكنه أيضًا منع اضطرابات نسبة السكر في الدم في مرض السكري من النوع 2. علاوة على ذلك ، تمت الموافقة على canakinumab ، وهو جسم مضاد لـ IL-1βmonoclonal تم تطويره بنجاح بواسطة شركة Novartis ، في مجموعة متنوعة من الأمراض ، بدءًا من الأمراض الوراثية النادرة ، وأمراض الروماتيزم ، وأمراض المناعة الذاتية والالتهابات ، وأمراض القلب والأوعية الدموية. أكثر الأخبار إثارة التي تتعلق بـ canakinumab هي التجربة السريرية CANTOS ، والتي أثبتت بشكل غير متوقع أن للكاناكينيوماب دورًا مهمًا في علاج السرطان. لذلك ، يعتقد الدكتور ديناريلو أن منع IL-1 يمكن أن يؤدي إلى فجر علاج جديد للسرطان.

المتحدث الثاني ، الدكتور فيلدمان ، شارك بآرائه حول "ترجمة الرؤى الجزيئية في المناعة الذاتية إلى علاج فعال." كان تركيز النصف الأول من محاضرته على كيفية اكتشافه أن مضادات عامل نخر الورم يمكن أن تكون فعالة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي. يمكن أن يؤدي تناول جرعات عالية أو منخفضة من هذا الدواء إلى منع عامل نخر الورم مع تقليل إنتاج وسطاء التهابات أخرى بسرعة. في تجاربهم السابقة ، أوضح الدكتور فيلدمان وفريقه أن حوالي 50٪ من الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي استجابوا للعلاج المركب باستخدام مضاد عامل نخر الورم وعقار السرطان الميثوتريكسات. قاده ذلك إلى الاعتقاد بأن "أمامنا طريق طويل لنقطعه قبل أن يتم علاج كل مريض". خلال النصف الثاني من الحديث ، أخبرنا الدكتور فيلدمان أن "TNF هو متأمل غير عادي للغاية ، لأنه يحتوي على هدفين مختلفين: مستقبل TNF -1 (TNFR1) ، الذي يسبب الالتهاب ، ومستقبل TNF 2 ، ضد. لذلك إذا قمت بحظر كل عامل نخر الورم ، فإنك تمنع المستقبلات. أنت تمنع الالتهاب ، لكنك تمنع أيضًا محاولة الجسم لتخفيف الالتهاب ". لذلك ، فهو وزملاؤه "في طور إنشاء أدوات" وقد منعوا TNFR1 بالفعل دون تغيير وظيفة الخلايا التائية التنظيمية. بالإضافة إلى ذلك ، ذكر الدكتور فيلدمان إمكانات مضادات عامل نخر الورم في تلبية العديد من الاحتياجات الطبية غير الملباة ، مثل علاج تليف اليد عن طريق حقن مضادات عامل نخر الورم في راحة اليد. ومع ذلك ، فقد أشار إلى اثنين من العيوب الواضحة لمضاد TNF الذي طوره لأول مرة: كان باهظ التكلفة و "كان عقارًا عن طريق الحقن". وبالتالي ، فإن تطوير "عقاقير أرخص يمكن توفيرها عن طريق الفم" من شأنه أن يعود بفائدة أكبر على المجتمع. طوال المحاضرة ، واصل الدكتور فيلدمان إحضار العديد من الأشخاص الذين كان أو يتعاون معهم في مشاريع وتجارب مختلفة ، حيث حاول توصيل رسالة إلى المنزل مفادها أن ما تعلمه من هذه التجارب كان "كيفية العمل بفعالية مع الآخرين" لضمان الاختراقات المستمرة في أبحاثهم. لقد كانت السمة المميزة لمسيرته المهنية هو العثور على "أشخاص موهوبين للعمل معهم" و "معًا" لتحقيق أكثر بكثير "مما نستطيع بمفردنا".

أثناء تقديم المحاضرة الثالثة حول موضوع "Interleukin-6: من التهاب المفاصل إلى CAR-T و COVID-19" ، لفت الدكتور كيشيموتو انتباه الجمهور إلى كيفية اكتشاف IL-6 ، ولماذا يعتبر IL-6 جزيء متعدد الاتجاهات ، ولماذا IL-6 "مسؤول عن كل من إنتاج الأجسام المضادة وكذلك تحريض الالتهاب." كما ألقى الضوء على تأثيرات IL-6 على أمراض المناعة الذاتية وكيف يمكن أن يتسبب IL-6 في حدوث عواصف خلوية. في بداية حديثه ، أوضح الدكتور كيستيموتو أن الإفراط في إنتاج الإنترلوكين -6 وجد أنه مرتبط بالعديد من الأمراض ، مثل الورم المخاطي القلبي ، ومرض كاسلمان ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والظهور الجهازي لالتهاب المفاصل مجهول السبب عند الأطفال (JIA). لمعالجة الاستجابات الالتهابية الناتجة عن فرط إنتاج IL-6 ، حاول الدكتور كيشيموتو وفريقه علاج المرضى عن طريق منع إشارات IL-6. بعد ذلك ، تم تطوير عقار tocilizumab ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مؤتلف متوافق مع البشر لمستقبل IL-6 ، وتمت الموافقة عليه للاستخدام في أكثر من 100 دولة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي و JIA. فيما يتعلق بكيفية تنظيم إنتاج IL-6 ولماذا يحدث فرط إنتاج IL-6 غالبًا في الأمراض الالتهابية المزمنة ، أوضح الدكتور كيشيموتو أن استقرار IL-6 يعتمد بشدة على مرساله RNA. لإنقاذ المرضى الذين يعانون من عواصف السيتوكينات التي تسببها الخلايا التائية CAR-T ، سيستخدم الكثير في مهنة الطب الآن التوسيليزوماب للتخفيف من الآثار الجانبية لهذا العلاج. في ضوء هذا المثال ، توقع الدكتور كيشيموتو وفريقه أن عقار التوسيليزوماب يمكن أن يكون فعالًا أيضًا في مساعدة مرضى COVID-19 المصابين بأمراض خطيرة على مكافحة عواصف السيتوكين. أثبتت العديد من التجارب السريرية واسعة النطاق أنه يمكن أن يقلل من احتمالية طلب التهوية الغازية أو خطر الوفاة. لهذا السبب ، أصدرت كل من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ومنظمة الصحة العالمية تصريح استخدام في حالات الطوارئ لتوسيليزوماب لعلاج مرضى COVID-19. في هذه المحاضرة ، قدم لنا الدكتور كيشيموتو نظرة عامة شاملة على البحث عن IL-6 الذي قاد فريقه في إجرائه على مدار الخمسين عامًا الماضية. لقد كانت رحلة نقلتهم من البحث الأساسي إلى تطوير الأدوية والتطبيق السريري.

ستُعرض هذه المحاضرات الثلاث للحائزين على جائزة Tang لعام 2020 في علوم الصيدلة الحيوية على قناة Tang Prize على YouTube من الساعة 4 مساءً حتى 7 مساءً (GMT + 8) في 27 نوفمبر.