علاج جديد للخط الأول لسرطان البروستاتا المنتشر والمقاوم للخصو والمعدلات HRR

أعلنت شركات Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson اليوم عن النتائج الأولية من دراسة MAGNITUDE للمرحلة الثالثة لتقييم الاستخدام التجريبي لـ niraparib ، وهو مثبط انتقائي لـ poly-ADP ribose polymerase (PARP) ، بالاشتراك مع Abiraterone acetate plus بريدنيزون في المرضى الذين يعانون من الإخصاء النقيلي- سرطان البروستاتا المقاوم (mCRPC) مع أو بدون تعديلات جينية محددة لإصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR). في التحليل النهائي للبقاء على قيد الحياة بدون تقدم التصوير الشعاعي (rPFS) ، أظهر مزيج العلاج من niraparib و abiraterone acetate بالإضافة إلى بريدنيزون تحسنًا مهمًا إحصائيًا في المرضى الذين يعانون من تغيرات جينية HRR. سيتم عرض النتائج في عرض تقديمي شفهي متأخر (الملخص رقم 3 ؛ جلسة الملخص الشفوية أ) في ندوة الجمعية الأمريكية لأمراض الأورام البولي التناسلي (ASCO GU) ، والتي ستقام في سان فرانسيسكو وتقريباً في الفترة من 12 إلى 17 فبراير 19 .

MAGNITUDE (NCT03748641) هي مرحلة 3 ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، متعددة المراكز لتقييم سلامة وفعالية مزيج niraparib و abiraterone acetate plus بريدنيزون كعلاج من الدرجة الأولى في المرضى الذين يعانون من mCRPC. تم تصميم دراسة MAGNITUDE عن قصد مع مجموعتين مستقلتين لتقييم تأثير العلاج في المرضى الذين يعانون من تعديلات جينية HRR وبدونها (بما في ذلك ATM ، BRCA1 ، BRCA2 ، BRIP1 ، CDK12 ، CHEK2 ، FANCA ، HDAC2 ، تعديلات PALB2) مقابل معايير الرعاية. سجلت مجموعة المرضى الذين يعانون من تغيرات في جين HRR تم تحديدها مستقبليًا 423 مريضًا ، مع المرضى الذين تم اختيارهم عشوائيًا لتلقي مزيج من niraparib و abiraterone acetate بالإضافة إلى بريدنيزون (ذراع مركب [n = 212]) أو دواء وهمي وخلات أبيراتيرون بالإضافة إلى بريدنيزون (ذراع التحكم [n = 211]). في متابعة 18.6 شهرًا ، أظهر المرضى في الذراع المركبة للمجموعة مع تعديلات جينية HRR تحسنًا ملحوظًا في rPFS ، مع انخفاض في خطر التقدم أو الوفاة بنسبة 27 بالمائة (نسبة الخطر [HR] 0.73 ؛ p = 0.022). كان هذا التحسن أكثر وضوحا في المرضى الذين يعانون من تغيرات جينية BRCA1 / 2 ، حيث لوحظ انخفاض مخاطر بنسبة 47 في المائة لـ rPFS (HR 0.53 ؛ P = 0.001) ، كما تم تحليله بواسطة المراجعة المركزية المستقلة المعماة (BICR). لوحظ تحسن ثابت ولكن أكبر في rPFS الذي تم تقييمه بواسطة المحقق ، والذي أظهر انخفاضًا إجماليًا بنسبة 36 في المائة في المرضى الذين يعانون من تغيرات جينية في HRR (HR: 0.64 ؛ P = 0.002) ، وانخفاض المخاطر بنسبة 50 في المائة في المرضى الذين يعانون من جين BRCA1 / 2 التعديلات (HR: 0.50 ؛ ع = 0.0006).

استوفت المجموعة التي لا تحتوي على تعديلات جينية HRR (ن = 233) معايير عدم الجدوى المحددة مسبقًا في أغسطس 2020 ، ولم تظهر أي فائدة من مجموعة العلاج (HR> 1) في السكان السلبيين للعلامة الحيوية HRR. تم إيقاف التسجيل في هذه المجموعة في وقت عدم الجدوى بناءً على توصية اللجنة المستقلة لمراقبة البيانات. كان الباحثون والمرضى غير مكفوفين وأتيحت لهم الفرصة لمواصلة العلاج باستخدام niraparib و abiraterone acetate بالإضافة إلى بريدنيزون أو تلقي abiraterone acetate plus بريدنيزون فقط وفقًا لتقدير باحث الدراسة.

في المرضى الذين يعانون من تغيرات جينية HRR ، شوهدت أيضًا تحسينات ذات صلة سريريًا في النتائج في هذا التحليل المؤقت الأول لنقاط النهاية الثانوية بما في ذلك وقت بدء العلاج الكيميائي السام للخلايا ، ووقت تقدم الأعراض ووقت تقدم PSA. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحسين معدل الاستجابة الموضوعية عن طريق الجمع بين niraparib و abiraterone acetate بالإضافة إلى بريدنيزون. كانت بيانات البقاء الإجمالية غير ناضجة في هذا التحليل المؤقت وستستمر المتابعة لجميع نقاط النهاية الثانوية.

كان ملف الأمان المرصود لمزيج من niraparib و abiraterone acetate بالإضافة إلى بريدنيزون متسقًا مع ملف تعريف الأمان المعروف لكل عامل. من بين المرضى الذين يعانون من تغيرات جينية في HRR ، عانى 67 بالمائة من الأحداث الضائرة من الدرجة 3 (AEs) و 46.4 بالمائة عانوا من الدرجة 4 AEs ، مدفوعة إلى حد كبير بفقر الدم والتعب. كانت معدلات التوقف عن ذراع التجميع وذراع التحكم 10.8 بالمائة و 4.7 بالمائة على التوالي. كما أن الجمع بين niraparib و abiraterone acetate بالإضافة إلى بريدنيزون حافظ أيضًا على الجودة الشاملة للحياة مقارنةً بالدواء الوهمي وخلات الأبيراتيرون بالإضافة إلى بريدنيزون كما تم قياسه على مقياس التقييم الوظيفي لعلاج السرطان - مقياس البروستات (FACT-P).

المرضى الذين يعانون من تغيرات جينية في HRR ، مثل BRCA1 / 2 ، معرضون لخطر متزايد للإصابة بسرطان البروستاتا ، وعادة ما يكون سرطان البروستاتا المرتبط بـ BRCA عدوانيًا. البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل منخفض بالنسبة للمرضى الذين يعانون من mCRPC وأولئك الذين لديهم تغييرات جينية HRR يواجهون تكهنات أسوأ ، مما يؤدي إلى الحاجة الطبية الكبيرة غير الملباة للعلاجات الجديدة في هذا المرض.